第七節 國外機構GMP觀察檢查

　　一、檢查基本情況

　　2016年核查中心共組織完成藥品生產企業的觀察檢查81家次，涉及企業76家，涵蓋浙江、山東等20個省（市），其中浙江、山東、江蘇、廣東、湖北、海南、河北占80%，與上年度相比基本一致，但各省之間比例略有變化。

　　2016年檢查觀察涉及的檢查機構包括世界衛生組織（WHO）、歐洲藥品質量理事會（EDQM）、美國食品藥品監督管理局（US FDA）、德國漢堡健康及消費者保護部（BGV）、巴西衛生監督局（ANVISA）、法國國家醫藥健康安全管理局（ANSM）等12個國際組織或國外藥品監管部門。其中發現9家制藥企業出現嚴重缺陷，未通過國外監管/檢查機構的現場檢查（占比約11%）。

　　與2015年相比，不通過比率有所上升。在9家未通過檢查的企業中，多數嚴重缺陷項均涉及數據可靠性問題（包括重復測試至合格、修改系統時間后檢測、刪除數據、刪除審計追蹤記錄、選擇性使用數據、修改電子數據名稱、試進樣、記錄不及時、記錄不真實、數據和記錄缺失、文件記錄控制不足等），部分企業涉及到物料標準制定不合理、避免交叉污染的措施不足等方面。總體上，數據可靠性問題較為突出，這也是2016年國內企業接受國外檢查不通過率上升的主要原因，也體現出目前藥品檢查的變化趨勢。

本年度觀察檢查共涉及172個藥品，包括119個原料藥、23個口服固體制劑、19個注射劑、5個生物制品。在81家次檢查中涉及原料藥的檢查共62次，約占全部檢查次數的69%，涉及口服固體制劑的檢查12次，約占全部檢查次數13%。其中原料藥占比最大，其次是口服固體制劑，其他劑型出口相對較少。與2015年相比，其他劑型（包括無菌制劑、生物制品等）接受檢查的比例有了一定的提升，占比由2015年的10%上升至18%，

　　二、發現的主要問題

　　2016年觀察檢查工作中共記錄發現的缺陷項1108項，依據我國2010版GMP正文章節對缺陷項進行分類分析發現：質量控制與質量保證、文件管理、設備、物料與產品、確認與驗證、廠房與設施六個類別的缺陷占了全部缺陷的88%。與2015年相比，文件管理部分缺陷由第4位上升至第2位，在目前企業逐漸加強數據可靠性管理的環境下仍增長了約7%（由10.5%增加至17.3%），充分體現出當前國外檢查對數據可靠性的關注程度與嚴格要求。

在國外藥品GMP檢查中，“質量控制與質量保證”部分提出的缺陷占總缺陷數的27.3%，位居首位。主要問題集中在實驗室計算機化分析儀器的管理、偏差處理與CAPA、產品質量回顧分析、變更控制、OOS/OOT結果處理、實驗室未遵循控制程序的規定、微生物檢驗管理、質量風險管理、穩定性試驗等方面。“文件管理”部分出現的缺陷居于第二位，缺陷主要集中在記錄完整性和可追溯性、文件的生命周期管理、文件完整性、記錄操作四個方面。“設備”部分出現的缺陷居于第三位，其中設備的使用與清潔、校準、維護與維修、制水系統管理四個方面的缺陷占該部分全部缺陷項的83.6%。“物料與產品”部分的缺陷項集中在供應商管理、物料與產品標識、物料流程管理、物料與產品標準的合規性、放行管理方面。“確認與驗證”方面的缺陷主要包括驗證的科學性、驗證管理、驗證文件與記錄三類。“廠房與設施”部分的缺陷主要包括環境控制、倉儲區管理、降低污染和交叉污染的措施、廠房設施的生命周期管理等四個方面。

　　三、不同機構藥品GMP檢查分析

　　檢查內容方面，盡管不同藥品GMP檢查機構檢查的重點存在一定的差異，但通過對2016年觀察檢查中的缺陷情況分析發現：質量控制與質量保證、文件管理、設備、物料與產品、確認與驗證、廠房與設施等六個部分出現的缺陷相對較多。在檢查最終報告中提出的缺陷條數方面，EDQM、WHO檢查出具的缺陷數據相對較多，平均每次檢查約20條缺陷，缺陷項目中對檢查過程中發現的問題都進行描述，檢查結束后整理編寫最終檢查報告（通常一個月左右）。US FDA在檢查中提出的缺陷條數相對較少，平均每次檢查約7條缺陷，并不將檢查過程中發現的所有問題均作為最終缺陷項，檢查員根據發現的問題結合對產品的風險進行判斷后形成最終缺陷項，并在召開檢查末次會時書面（483表）告知企業。

Foreword

　　The Center for Food and Drug Inspection (CFDI) organized to conduct a total of 431 inspections throughout the year, including pre-approval inspection, GMP certification inspection, GMP follow-up inspection, unannounced inspection, overseas inspection ,GSP unannounced inspection and inspection observation.

Part I Pre-approval Inspection

　　I. Overview of Inspections

　　A total of 29 inspection tasks were received in 2016, of which 21 tasks were from the Center for Drug Evaluation of CFDA (hereinafter referred to as CDE), 8 tasks were from the Department of Drug and Cosmetics Registration of CFDA and discipline inspection and supervision departments (for-cause inspection tasks). A total of 178 person-times, 43 inspection teams have been sent out to conduct pre-approval inspection on 34 varieties; 42 on-site inspection reports have been completed, of which 34 passed the inspection, accounting for 81%; and 8 failed or proactively withdrew registration applications, accounting for 19%.